中学生のピロリ菌検査は医学的・政策的に妥当か：その５：【ピロリ菌関連の文献まとめ】

＜マーストリヒトＶコンセンサスManagement of Helicobacter pylori infection—the Maastricht V/Florence Consensus Report 2016＞抜粋

・ステートメント２：まだ検査していないディスペプシアに対しては、「スクリーニング検査して除菌する」という方法が適している。この方法は、地域のピロリ菌の感染率や費用対効果の検討の結果次第で、妥当かどうかが分かれる。すでに警告症状がある患者や、高齢者の場合には、適当な方法ではない。

ピロリ菌の感染率が10％を下回る場合、スクリーニングを行うことは適切とはいえない。もし感染率が10％を下回る集団にスクリーニング検査を施行した場合、かなりの割合で偽陽性が生じ、不必要な治療を招く。こうした事態は尿素呼気試験よりも感度・特異度が低い検査で生じる可能性が高い。

・ステートメント８：胃がん予防のため、胃がんリスクが高い集団にスクリーニング検査して除菌することは、費用対効果が高い。胃がんリスクが高い集団に対して行うことが最も費用対効果が高いが、スクリーニングをしてから除菌をすることはディスペプシアに対する費用を抑制することをランダム化比較試験が示しており、先進国に対しても費用対効果が良い可能性がある。

・ステートメント１５：胃がん予防についての国民意識を高めるキャンペーンが促進されるべきである。また胃がんのリスクファクター、およびハイリスク地域における疾患のスクリーニングについても、国民意識を高めるよう促されるべきだが、胃がんについてのキャンペーンは過剰な検査や調査につながる恐れもある。

・ハイリスク地域の定義は？：特になし。

＜New Diagnostic Strategies for Detection of Helicobacter pylori Infection in Pediatric Patients 2014＞抜粋

・ピロリ菌感染による症状には色々なものがあるが、特異的なものはないため、何か症状のある小児についてピロリ菌の検査をするかどうかを決めるときには、症状以外の他の要因が助けになるだろう。社会的および経済的に貧しい状況で暮らしている小児には検査する意義がありうる。ピロリ菌は発展途上国での感染率が高いため、これらの国に住む小児も感染のリスクが高い。家族内に胃がんや胃MALTリンパ腫の病歴がある場合にも小児の検査をする指標となる。ESPGHANとNASPGHANのガイドラインでは、鉄欠乏性貧血や鉄剤に不応性の貧血で、他の疾患がルールアウトされている場合は、ピロリ菌の検査をするよう勧めている。ただし、鉄欠乏性貧血とピロリ菌感染の関係を示す研究があるとはいえ、ピロリ菌を除菌することで鉄欠乏性貧血を改善できるかどうかについては、矛盾する研究結果となっている。

・現時点で、小児におけるピロリ菌感染診断のゴールドスタンダードは、上部消化管内視鏡で組織を生検することである。ESPGHANとNASPGHANのガイドラインでは、少なくとも2種類の検査を組み合わせてピロリ菌感染を確認するよう勧めている：病理診断と生検検体の迅速ウレアーゼ試験。ピロリ菌感染を否定するには、生検などの侵襲的な検査で2－3回陰性を確認しなければならない。

・非侵襲的な検査には、抗体検査（血清、尿、唾液）、抗原検査（便）、および尿素呼気試験がある。ESPGHANとNASPGHANのガイドラインではピロリ菌感染診断の初期評価に上部消化管内視鏡を選択肢の１つとしていれるべきとしているものの、便検査や尿素呼気試験などの非侵襲的な検査でも十分とする著者もいる。抗体検査はピロリ菌感染診断には勧められない。

・ESPGHANとNASPGHANのガイドラインでは、抗体検査（血清、全血、尿、唾液）は、小児の診断については十分に信頼性があるとはいえず、勧められないとしている。この勧告は、小児で抗体検査の感度・特異度について調査したエビデンスレベルの高い調査に基づいている。特に、年齢によって抗体検査結果のばらつきが生じている。ある研究では、130人の小児に上部消化管内視鏡を施行し、そのうち68人がピロリ菌陽性で、第2世代のELISAを施行したところ感染児の79％しか陽性にならず、また非感染児の8%が陽性になった。

第二世代ELISAの感度は、2－6歳で44％、7－11歳で76.7％、12－16歳で93.1％と、年齢が上がると感度も上がる。ただ検査結果は用いられた検査キットによって様々で、特に若年者ほど結果にばらつきが生じる。新しい検査キットは感度が改善されているとはいえ、ヨーロッパの研究グループは、「年齢」は検査の信頼性に影響を与える要因になりつづけるとしている。感度については、用いる試料によって40－99％まで幅があるが、特異度は概ね90％以上と高い。

尿を用いた抗体検査の感度は90－100％と幅がある。この検査は迅速に結果が出て、簡便に施行できるが、除菌できたあとで抗体が陰性になるまでの時間は不明である。日本で行われた101人の小児(2－15歳、中央値7歳)に施行した検査では、感度91.9％、特異度96.9％、精度95％であり、同研究で比較されたイムノクロマト法を尿の検査に用いた場合は感度が低く78.4％(特異度は100％)で、精度92.1％だった。

・便ピロリ抗原検査は、除菌前および除菌後のスクリーニングとして、とてもよい、信頼性の高い、そして安い試験でありつづけている。比較的安いとはいえ、便の収集が必要ではあり、児童によってはいやがるかもしれない。3歳以下の小児にとっては尿素呼気試験よりも簡便な検査である。また、この検査の場合は、年齢は検査結果の精度に影響しない。302人の症候性の小児をあつかった研究では、培養、生検、尿素呼気試験を施行して92人がピロリ菌陽性となり、モノクローナル抗体の酵素免疫測定法を用いた便ピロリ抗原検査を施行したところ感度98％、特異度99％であった。

・一人ひとりの小児に、ベストな選択をするためには、まずは非侵襲的な検査が望ましい。便ピロリ抗原検査と尿素呼気試験が簡便で、ピロリ菌感染を診断するために非侵襲的に施行できる。またこの方法は、集団に対してのスクリーニングとして使える可能性を秘めている。しかし、診断のゴールドスタンダードは、病理診断と生検検体の迅速ウレアーゼ試験または培養検査であることに変わりはない。

・現時点では、ESPGHANとNASPGHANのガイドラインでは、小児の集団に対して「スクリーニング検査して除菌する」という方法は、エビデンスの不足があることから、勧めていない。ESPGHANとNASPGHANのガイドラインは、小児のスクリーニングの適応は、ベースに症状があるかどうかで決めるものであり、ただ単にピロリ菌の存在を確かめることに適応があるのではない、と強調している。

※ESPGHAN：European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition：ヨーロッパ小児栄養消化器肝臓病学会

※NASPGHAN：North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition：北米小児栄養消化器肝臓学会

＜NIH : Cost-effectiveness of screening and treating H.Pylori for gastric cncer prevention 2013＞抜粋

・前癌病変が胃がんに発展するまでの平均期間は不明であるが、一般的に数十年かかるとされている。そのため、胃がんの早期発見や、胃がんの予防のための時間は、十分にある。

・成人期にピロリ菌に再感染することは比較的まれである(まれとはいえ、感染率の高い地域ではリスクは高くなるが)。したがって、検査を一定の頻度で繰り返す必要がある他の癌のスクリーニングとは異なり、ピロリ菌のスクリーニングは成人期に1度施行するだけでよい。

・Gastric Cancer Consensus Conference（胃がん学会：2008 年のAsia-Pacific Gastric Cancer Consensus Conferenceのこと）は、ピロリ菌感染を無症状の人に対して「スクリーニング検査して除菌する」ことは、胃がん予防のためにハイリスク地域に対して行うことを入手可能なエビデンスに基づいて推奨している。この場合のハイリスク地域とは、胃がん感染率が人口10万人あたり20人以上と定義している(参考：愛知県は平成24年の年齢調整感染率で男性65.6人、女性22.9人)。この学会ではピロリ菌のスクリーニングを胃がんの罹患が急増する年齢の10－20年前に開始されるべきとしている。

・ピロリ菌の除菌と胃がん予防のデータはハイリスク地域のものなので、リスクの低い地域で人口集団に「スクリーニング検査して除菌する」ことは推奨されない。

・胃がんは、世界における癌関連死の原因として第2位に位置する。胃がんの感染率に関して、ピロリ菌の除菌による有意な予防効果を証明した単独のRCTは今のところ存在しない。7本のRCT研究をメタ解析した結果では、ピロリ菌を「スクリーニング検査して除菌する」方法により、胃がん発生率を35％抑制することはできると言える。ピロリ菌を「スクリーニング検査して除菌する」ことは、費用対効果の観点からピロリ菌のハイリスク地域にだけ適応があるというのが現時点でのコンセンサスである。

・本研究では、ピロリ菌を「スクリーニング検査して除菌する」ことを、人口別やピロリ菌の感染リスク別で検討した場合に、「費用対効果」の観点で最新のエビデンスがどうなっているかを俯瞰した。費用対効果の観点からは10本の研究が存在し、すべての研究で、胃がん予防のためピロリ菌を「スクリーニング検査して除菌する」ことに必要な費用は、人口の余命延長1年毎で5万ドル以下だったとしている(この5万ドル以下というのは、費用対効果の文献ではよく使われるしきい値である)。この費用計算は、ピロリ菌の感染率や、性別、人種に関わらず一定であった。スクリーニングの年齢は20歳～60歳であった。エビデンスは限られているが、再治療(治療失敗例への)、検査の繰り返し、CagA陽性ピロリ菌にだけ限定した検査と治療、またユニバーサル治療(検査は行わず全住民に投薬すること)は、費用対効果が望めない。ただし、多くの研究で、ピロリ菌への抗菌薬投与の拡がりによる副作用や悪影響を考えることと、利益を考えること、の両方は、十分には検討できていない。

・本研究で、ピロリ菌の「感染率が低い」国としては、米国、イギリス、カナダ、フィンランドが入っており、フィンランドの感染率は13％程度とされている。「感染率が高い」国としては、シンガポール、タイ、中国、コロンビア、日本、台湾で、この中で最も低いのはシンガポールの男性の感染率43％とされている。

・スクリーニングの年齢：6つの研究が、スクリーニングを1回施行するための最適な年齢について検討している。２つの研究は、年齢が高いとスクリーニング効果も費用対効果も下がるため20歳または30歳といった若年でやることが望ましいと結論づけている。他の研究でも20代30代でのスクリーニングは効果が高いとしているが、若年へのスクリーニングはより費用がかかるとしている。したがって40－50代でのスクリーニングが望ましいとしている。若年へのスクリーニングを主張する２つの研究と、それ以外の４つのうち３つの研究は、ピロリ菌感染率の高い地域のものである。

＜日本ヘリコバクター学会ガイドライン2016＞抜粋※このガイドラインが参考にしているマーストリヒトコンセンサスはIVであって、最新のVではない。

Ⅳ 胃癌予防

I. 総論

1. 現在のわが国ではH. pyloriの主な感染時期は乳幼児期であり、H. pyloriは家族内感染、特に母子、次いで父子感染が主である。

解説：未感染小児を追跡した研究で、海外、わが国ともH. pyloriの主な感染時期は乳幼児期で、それ以後の感染は少ないことが報告されている。わが国の研究で、家族間特に母子、次いで父子の菌株・菌の遺伝子が一致することが多いこと、感染小児の両親も陽性であることが多いことが報告されている。家族に陽性者がいないと子がH. pylori感染を受ける可能性は低い。

2. わが国ではH. pylori感染率（有病率）が低下してきている。

解説：わが国のH. pylori感染率は、小児期の生活環境、特に上下水道の整備などによって低下を続けている。出生年別に見ると1950年以前では40％以上であるのに対し、1970年代で20％、1980年代では12％と1970年代以降では大幅に低下している。H. pylori 感染の有無は胃癌発生に大きな影響を与えるので、胃癌対策の実施や評価において感染率の低下を考慮するべきである。

（参考：日本消化器病学会によれば、2009年の時点で「現在の10代では10%を切るまでに減少しています」と。）

5. 除菌によって胃癌リスクは低下する。感染早期の除菌ほど胃癌予防効果は大きい。

解説：H. pylori感染胃炎に対する中国での除菌治療のランダム化試験では、胃癌感染率は0.61倍に低下し、55歳以上では0.36倍、死亡率も0.26倍に低下した。予防効果を認めないとの報告もあるが、メタ解析では除菌群で胃癌リスクが0.66倍と有意に低下する。わが国の早期胃癌の内視鏡切除後の異時癌発症を評価した研究では、中央値70歳の集団に対する検討であるが、除菌により胃癌リスクを0.34倍に低下させている。同様な研究のメタ解析では、0.42倍、前向き研究に限ると0.39倍に胃癌リスクを低下させている。

スナネズミでは除菌の時期が早いほど、その後の胃癌発生が強く抑制されたことが示されている。ヒトでは、未分化癌が80%を占める若年胃癌でもH. pylori感染との関与が大きい。40歳代以下の胃癌死亡数はH. pylori感染率の低下に伴い、1970年から2010年までで6分の1に減少しており、若年者胃癌においてもH. pylori感染の影響を強く受ける。

萎縮が進行する前の早い時期に除菌治療を行うほど、胃癌予防効果が高いことが示されている。青少年期においては胃癌発生までに長い観察期間が必要なため、ヒトでは直接証明する成績はないが、動物実験の結果から感染早期の除菌ほど胃癌予防効果は大きいと推測される。

II. 青少年期

生涯の胃癌リスクを低下させる対策としてこの時期のH. pylori検査と治療が考慮される。この時期は一般診療で対応することが難しいので、自治体等が施策として実施することが考えられる。

１．H. pylori感染検査は中学生以降が対象となる。

解説：年少児では、抗体測定キットによる感染診断の感度が低く、再感染のリスクが高い、一方、中学生以降では成人と同等の検査精度であることから、感染検査は中学生以降を対象とすべきである。中学生は義務教育であるため、自治体による施策として実施する場合、対象の把握が容易であり、高い受診率を期待できるので検査時期としては中学生が効率的と推測される。H. pylori感染と確診された場合は、各地域の医療状況、年齢に依存する除菌治療のベネフィットとリスク、本人や保護者の意向を考慮し、できるだけ早期の除菌治療が望ましい。なお、現時点では除菌治療は、小児にはオフラベルである。

2. 青少年期の除菌治療は次世代への感染対策として有効である。

解説：親になるまでに行う対策として、青少年期に除菌治療をすることは、家族内感染を予防し、次世代への感染対策として非常に有効で、わが国では再感染率も少ないことから確実性も高い。

3. 青少年期のH. pylori感染のスクリーニング検査として、尿中抗体または便中抗原が推奨される。

解説：わが国では学校保健安全法に基づき、検尿が全ての児童・生徒を対象に実施されている。このため、尿を用いたH. pylori感染スクリーニングは非侵襲的で高い受検率が期待でき、検診費用も安価である。同様に非侵襲的に検体が採取できる便を用いたH. pylori感染スクリーニングも推奨されるが、尿より採取の機会が少なく費用が高いこと、この年代では採取を嫌がる傾向にあること、検体の輸送温度が上がると偽陽性が増加することが課題である。青少年期で尿中抗体を用いたスクリーニング検査を施行した場合、偽陰性の可能性があるので、成人以後に再度検査を行うことが望ましい。

4. 青少年期でのH. pylori感染検査として精度の高い尿素呼気試験が推奨される。

解説：H. pylori感染のスクリーニング検査を尿中抗体で行った場合、尿蛋白の影響などにより偽陽性が30−40％認める。このため尿中抗体によるスクリーニング検査の場合、感染診断として青少年期においても診断精度が最も高い尿素呼気試験が推奨される。スクリーニング検査に便中抗原検査を用いた場合には、除菌治療を行う前に尿素呼気試験による確認を行うことが望ましい。

5. わが国の青少年期において、薬剤感受性試験を行わない場合はPPI+AMPC+MNZ療法が推奨される。

解説：本邦小児におけるCAM耐性率は29〜42％と報告されている。PPI+AMPC+CAM（PAC）療法による除菌率は45~77%と報告されている。PAC療法とPPI+AMPC+MNZ（PAM）療法のランダム化試験では、13−19歳ではPAC療法、PAM療法の除菌率はそれぞれ、60.5％、98.3％であった。PAM療法は一次除菌として88〜97%、二次除菌で85〜100％と高い除菌率である。小児におけるCAM耐性率の高さ、除菌率の低さを考慮すると薬剤感受性試験をしない場合はPAM療法が推奨される。

胃癌低リスク期（50歳未満の成人）

1. この時期ではH. pylori感染検査と胃粘膜萎縮検査を併用すべきである。

解説：この年代においても、内視鏡検査で胃粘膜萎縮の程度を評価することが重要である。胃癌リスクが高い胃粘膜の場合には、50歳に至る前にもリスクに応じた内視鏡検査を受けることが推奨される。

2.この時期での除菌治療は次世代への感染対策として有効である。

解説：子育てを通じて、子どもへの家庭内感染を予防するには、親になる前にH. pylori感染者は除菌治療を受けておくことが推奨される。

＜日本小児科学会2016学会シンポジウムによる注意喚起＞

・小児の抗菌薬耐性率は成人より高い。

・2005年の「小児期ヘリコバクター・ピロリ感染症の診断、治療、および管理指針」（改訂作業中）では、小児の除菌治療適応は6疾患を挙げている。一方、無症状の小児患者に対しては慎重な姿勢を提示。

・管理指針では、クラリスロマイシン（CAM）感受性菌または感受性不明の場合は、1次除菌治療にプロトンポンプ阻害薬（PPI）とアモキシシリン（AMPC）、CAMのPAC療法、2次除菌不成功例に対する2次除菌レジメンとしてPPIとAMPCにメトロニダゾール（MNZ）を加えたPAM療法が示されている

・小児や若年成人のCAM耐性率が近年は上昇傾向で、施設により違いはあるものの約50％程度となっており、PAC療法による1次除菌の成功率低下が問題となっている。

・本来は2次除菌に用いられているPAM療法を1次除菌から選択することについては、MNZの小児への安全性は確立されていないことや除菌失敗時の耐性菌増加リスクがある。

・除菌が成功したとしても、腸内細菌叢の変化、アレルギー疾患、肥満、高脂血症、逆流性食道炎が増加するリスクがあり、小児の不利益となる可能性がある。

＜小児科臨床 60(12); 2307(181)-2411(185), 2007 消化性潰瘍薬 －酸分泌抑制薬とH. pylori除菌療法－＞抜粋

・日本における小児の感染率が極めて低く、欧米先進国とほぼ同程度の低率である。

・小児におけるメトロニダゾールの長期的な安全性は確立していない。

・国内における小児のエビデンスが十分ではない．日本小児栄養消化器肝臓学会のガイドラインが海外の報告に基づいてメトロニダゾールの使用を推奨しているが，臨床使用実態は不明である．

・ガイドラインあるいはガイダンスの不一致：除菌の適応年齢、除菌の意義、除菌の是非、小児のピロリ菌による胃がんのリスクに関して、一定のコンセンサスは得られていない。

・健常児にはスクリーニング検査と除菌は必要ない。少なくとも20歳を過ぎた成人でスクリーニング検査を実施することが妥当である。